VOPÁLKA, R. Analýza akčních potenciálů srdečního svalu [online]. Brno: Vysoké učení technické v Brně. Fakulta elektrotechniky a komunikačních technologií. 2009.
Ing Vopálka studoval v kombinované formě studia, tj. byl externím doktorandem. Studijní povinnosti včetně státní doktorské zkoušky splnil vždy v požadovaných termínech. Poměrně specielní téma disertační práce si přinesl ze svého pracoviště a úkol školitele za této situace byl spíše v metodickém vedení prostřednictvím občasných konzultací a v závěrečné fázi také v doporučeních pro koncipování a formulaci práce s cílem splnění formálních i věcných požadavků na disertační práci kladených. Uchazeč projevil značnou snahu vyhovět požadavkům na aspoň částečně akademickou (vědeckou) orientaci disertace, která byla svou podstatou orientována ve spolupráci s průmyslem spíše na řešení otázek funkčnosti a spolehlivosti technických prostředků z oblasti kardiologie a na související statistickou analýzu. Přesto, že práce neodpovídá zcela mým představám, respektuji omezení, vyplývající z úkolů pracoviště uchazeče; domnívám se, že práce splňuje nezbytné požadavky a doporučil jsem ji proto k zahájení oponentního řízení a následné obhajobě.
Doc. Ing. Milan Tyšler, CSc., Ústav merania SAV, Dúbravská cesta 9, 841 04 Bratislava Oponentský posudok doktorskej dizertačnej práce "Analýza akčních potenciálů srdečního svalu" Dizertant: Ing. Roman VOPÁLKA Školiteľ: prof. Ing. Jiří Jan, CSc. Školiace pracovisko: Fakulta elektrotechniky a komunikačních technologií Vysoké učení technické v Brně Pracovisko dizertanta: Ústav biomedicínského inženýrství Odbor: Biomedicínská elektronika a biokybernetika a) Príslušnosť zvolenej témy k odboru dizertácie a jej aktuálnosť Dizertačná práca sa zaoberá detekciou srdcových arytmií a jej ciele sú orientované na hodnotenie implantabilného kardiomonitora REVEAL XT firmy MEDTRONIC. Odhliadnuc od faktu, že názov práce len značne nepresne odráža jej skutočnú náplň, považujem túto tému za veľmi dobre zapadajúcu do študijného odboru a tiež za mimoriadne aktuálnu, keďže rozvoj tohto druhu medicínskej techniky, zameraný na monitorovanie rizikových pacientov, a v niektorých prípadoch aj na telemetrickú signalizáciu urgentných stavov a prípadnú iniciáciu potrebných medicínskych zásahov je v súčasnosti veľmi aktuálny. Za pozitívum zvolenej témy považujem tiež jej spojenie s dvomi klinickými štúdiami (XPECT a VISIT) firmy, ktorá v oblasti implantabilných zariadení tvorí svetovú špičku, čím bol vytvorený predpoklad pre kvalitnú prácu. b) Ciele dizertácie a ich splnenie Ciele svojej dizertačnej práce formuloval dizertant explicitne v úvode na stranách 7-8. Tri z nich sa vzťahujú k štúdii XPECT, dva ďalšie k štúdii VISIT. Ciele sú orientované na vyhodnotenie metodiky a algoritmov použitých v implantabilnom monitore REVEAL®XT, skrátene ich možno citovať ako: 1.1. porovnať (?) presnosť mapovacej techniky VECTOR CHECK – porovnáva sa P a R vlna EKG pred a po implantácii, 1.2. kvantifikovať presnosť detekcie epizód átrialnej fibrilácie, 1.3. kvantifikovať presnosť klasifikácie všetkých foriem arytmií, prevažne vyhodnotiť presnosť detekcie fibrilácie predsiení (AF), 2.1. zhodnotiť variabilitu detegovanej R-vlny po implantácii, 2.2. vyhodnotiť interpretovateľnosť R-vlny pri príliš vysokej a nízkej nastavenej citlivosti zariadenia („oversensing“ a „undersensing“). V ďalšom komentári k cieľom sa uvádza, že ako porovnávacie kritériá pre hodnotenie výsledkov budú slúžiť štúdie ASTERIX pre povrchové EKG a animálne štúdie a že hlavnou náplňou práce je „overenie ... presnosti detekcie srdcových signálov..., kvality spracovania... a presnosti klasifikácie jednotlivých typov komorovej a predsieňovej arytmie“. Tak ako sú ciele formulované dávajú pomerne malý priestor na prípadné originálne vylepšenie alebo úpravy existujúcej metodiky a softvéru prístroja, ktorý ju realizuje, poskytujú však, možnosť odhaliť rezervy prístroja vhodným návrhom metód na kvalitné vyhodnotenie nameraných dát na vybranej skupine pacientov. Na základe preštudovania práce môžem konštatovať formálne splnenie uvedených cieľov práce s tým, že v bode 1.3. sa práca sústredila prakticky len na AF. Posúdenie vecného splnenia cieľov práce a najmä posúdenie jej dizertability je sťažené tým, že podľa môjho názoru dizertant síce v práci dostatočne podrobne zdokumentoval protokol štúdií a zväčša aj namerané výsledky, ale menej priestoru venoval zdôvodneniu návrhu, vysvetleniu a prípadne komentovaniu použitých metód spracovania a zvolených kritérií. Vzniká tak viac otázok, ktorých vysvetlenie je potrebné pre posúdenie vhodnosti použitej metodiky a správnosti záverov uvedených v práci. Po tomto konštatovaní je možné povedať, že výsledky uvedené v práci korešpondujú so stanovenými cieľmi, správnosť získaných výsledkov však bude možné posúdiť až po vysvetlení otázok formulovaných nižšie. Vo formulácii cieľov a následnom texte nepovažujem za šťastné používanie niektorých pojmov, ktoré možno vznikli prekladom termínov z uvedených štúdií z angličtiny a ktoré majú v technickej literatúre svoj špecifický význam nie zhodný s tým, ako je použitý v práci (presnosť, výkonnosť funkcie, denné zaťaženie a pod.). c) Zvolené metódy spracovania Práca má rozsah 161 strán a je rozdelená do 7 častí, za ktorými nasleduje prehľad použitej literatúry a prílohy. Prvá časť práce (20 strán) obecne pojednáva o predsieňových arytmiách, o ich elektrofyziologickom základe a možných terapiách. Vzhľadom k cieľom práce mi v tejto – viac medicínsky ladenej časti – zásadne chýbajú informácie o tom, ako sa predsieňové arytmie prejavujú v zmenách povrchového alebo implantabilným zariadením snímaného podpovrchového EKG, čo by umožnilo lepšie posúdiť a prípadne aj odporučiť metódy a algoritmy na ich zachytenie a spracovanie, čo je jadrom predloženej práce. Druhá časť práce (42 strán) je venovaná prehľadu iónových prúdov v myocytoch a čiastočne aj vzniku arytmií na bunkovej úrovni. V tejto časti autor cituje veľké množstvo prác z oblasti elektrofyziológie a veľmi podrobne rozoberá existujúce iónové kanály, popisuje ich správanie sa pri rôznych stavoch, medikáciách a dokonca u rôznych živočíšnych druhov. Napriek uvádzaniu až encyklopedických informácií, pôsobí na mňa nesúrodo, akoby vytrhnutá z väčšieho celku (čo naznačuje aj číslovanie podkapitol), bez úvodného oboznámenia čitateľa s celkovým konceptom (modelom) popisovaných ionóvých prúdov na bunkovej membráne, vnútri bunky a na styku buniek. Prevzaté obrázky vybrané do tejto časti nedávajú základné informácie o priebehu najdôležitejších prúdov počas depolarizácie a repolarizácie myocytov alebo ich zmien počas predsieňových arytmií, sú niekedy nedokonale reprodukované (č.6), zväčša nedostatočne popísané (č. 8, 9, 10, 11), na niektoré som nenašiel odkazy v texte (č.9). Jazyk tejto časti je špecifický skôr pre elektrochémiu či medicínu. Z pohľadu elektroinžiniera s nepresne definovanými pojmami a výrokmi („sklon -6 mV“, str.22, 27; “..malé proudy o vodivosti dosahující …” str.41; “Oba tyto jevy odpovídají za exponenciální zvýšení (čeho?) při depolarizaci“, str. 58; „...depolarizaci, která dosahuje hraničních hodnot (čeho?) “, str.58). Za výrazný nedostatok spracovania tejto časti považujem uvádzanie množstva názvov, symbolov, skratiek a označení, ktoré nie sú nikde v práci vysvetlené. Obsah tejto kapitoly síce dobre koreluje s názvom práce, z pohľadu definovaných cieľov práce a jej skutočného zamerania ju však považujem za značne redundantnú, a naopak neodpovedá bližšie na otázku, ako tieto javy na bunkovej až molekulárnej úrovni ovplyvňujú vyhodnocované EKG signály. Tretia časť práce (5 strán) je nazvaná “Zhodnocení současného stavu v ambulantní diagnostice EKG signálu”. V rozpore so svojim názvom je však venovaná len veľmi stručnému popisu Holterovského monitorovania (kap. 3.1.1., 3.1.2.), vymenovaniu niektorých možných metód monitorovania srdcového rytmu (kap. 3.2.) a skôr “prospektovému” predstaveniu predošlej generácie implantabilného monitora REVEAL®PLUS. V tejto časti ma prekvapili údaje v tabuľke 2, pričom autor neuvádza zdroje týchto informácií. Je to najmä nízka výťažnosť záchytu arytmií pomocou holterovského monitorovania (2%) aj v porovnaní s ambulantným 12-zvodovým EKG (2-11%). Ako potom autor vysvetlí fakt, že pri hodnotení činnosti REVEAL®XT v štúdii XPECT bol ako „zlatý štandard“ použitý práve súčasný holterovský záznam (aj keď 48-hodinový). Takisto mám pochybnosti o úplnosti informácie o detekcii R-vlny v prístroji REVEAL®PLUS len jednoduchým prahovým kritériom, ako to naznačuje text a obrázky v práci. Štvrtá časť práce (20 strán) má názov „Metodika klinických studií“ a obsahuje stručný popis hodnoteného prístroja REVEAL®XT (kap. 4.1.) s informáciami o metóde vyhľadania vhodnej polohy elektród pre snímanie rozdielového EKG (systém VECTOR CHECK), o spôsobe dynamického nastavovania prahu detekcie R-vlny počas srdcového cyklu a o spôsobe detekcie predsieňových arytmií pomocou Lorenzových máp RR intervalov v EKG. Ďalšie 2 kapitoly (4.2. a 4.3.) popisujú organizáciu a metodiku multicentrických štúdií XPECT (kap. 4.2.) zameranej na porovnanie výsledkov detekcie arytmií u 25 pacientov pomocou REVEAL®XT a 48-hodinového holterovského monitorovania, resp. VISIT (kap.4.3.) zameranej na dlhodobé sledovanie zmien amplitúdy signálu u 40-50 pacientov po implantácii prístroja a ich vplyvu na detekciu arytmií. Jadro dizertačnej práce obsahujú časti 5 až 7. (Pre účely tohto hodnotenia a orientáciu v texte som jednotlivé v práci uvedené skutočnosti označil malými písmenami abecedy v zátvorkách.) V piatej časti „Namerané hodnoty“ sú prezentované namerané dáta a sú aj uvedené spôsoby, ako boli dáta hodnotené. Pre štúdiu XPECT je uvedené: (a) Spôsob a výsledky merania amplitúd vĺn P a R pred implantáciou a po nej u 25 pacientov. (b) Zhodnotenie algoritmov detekcie predsieňových fibrilácií (AF) pomocou REVEAL®XT a Holtera (ako etalónu). Tu autor rozdelil pacientov do 2 skupín, v každej je uvedených 25 záznamov, pričom v prvej skupine sú pacienti s AF viac ako 14,5 min za 24 hodín, v druhej s časom kratším. Porovnával sa sumárny čas detegovaných AF, pričom v prvej skupine sa požadoval rozdiel menší ako 25%, v druhej skupine postačovalo, aby obidve metódy zachytili čas kratší ako 14,5 min. (c) Porovnanie detekcie AF, ktoré sa uskutočnilo na základe porovnania počtu zachytených epizód dlhších ako 2 minúty a všetkých epizód. Pre štúdiu VISIT je uvedené pre 50 vyšetrovaných pacientov: (d) Namerané amplitúdy R vlny pomocou VECTOR CHECK pomocou srdcového monitora po implantácii a po 1, 6, 9 a 12 mesiacoch (tab. 12). (e) Doby „oversensingu“, „undersensingu“ a interpretovateľného záznamu počas 24- hodinového záznamu. K časti 5 mám viacero výhrad a otázok: Ad (a): Zo spôsobu merania amplitúd P a R (odčítanie z grafického záznamu ?) a z údajov v tabuľke 6 vyplýva, že merania boli urobené zrejme na jednu platnú číslicu, čo u P vlny predstavuje rozlíšenie 0,01 mV a u R-vlny rozlíšenie 0,1 mV. Túto rozlišovaciu schopnosť (kvantovanie) merani autor v praci nijako nekomentuje a nezohaduje pri vyhodnoteni v asti 6. Prosim vysvetlenie. Ad (b): Z textu nie je celkom zrejme, i metodiku hodnotenia navrhol dizertant, alebo bola predpisana v tudiach (pripadne je vysledkom predchadzajucich tudii, napr. vyie uvedenej ASTERIX ?). Nadpis asti 5.1.2.1 ma nejasny zmysel, pojem vykonnos funkcie detekcieg (aj v asti 5.1.2.2) nepovaujem za vhodny (nesuvisi s vykonom v obvyklom zmysle). Vidim tu niekoko metodickych nejasnosti, ku ktorym iadam od dizertanta vysvetlenie alebo komnetar: - Ako bolo 25 pacientov tudie XPECT rozdelenych znovu do dvoch (presne rovnakych) skupin po 25 zaznamoch (str. 93) ? - Rovnaky sumarny as detegovanych AF nezaruuje detekciu tych istych usekov signalu. Preo bolo zvolene toto kriterium? Preo nebola kontrolovana aj totonos zachytenych epizod ? - Kriteria pre zhodug vysledkov v oboch skupinach pacientov sa zdaju by urene ad hoc. Kriterium v druhej skupine vyzera naozaj len ako orientane. Najma v druhej skupine su asto ako zhodujuce sag vyhodnotene merania s vyrazne odlinymi hodnotami (pac.32: 8,5 = 12,0) a naopak (pac.37: 13,5‚16,0). Preo boli kriteria takto zvolene ? Ad (c): - Text na str.96, 2.veta je nejasny. o autor povauje za spravne rozoznanu arytmiug a skutonu arytmiug, domnievam sa toti, e aj AF je skutona arytmiag. - Podrobneji pohad na tabuky 10 a 11, hodnotenie epizod a ich triedenie na pravdivo pozitivne, falone pozitivne, falone negativne a pravdivo negativne (TP, FP, FN, TN) je rozporne. Vidim tam niekoko problemov: ca) nadpisy stpcov 5 a 6 su rovnake, predpokladam, e v 5. stpci ma by ete slovo faleneg, ako naznauje aj ali riadok (FN). cb) pokia sa naozaj holterovsky zaznam pouil ako zlaty tandardg pre identifikaciu AF, tak poet pripadov TP+FN hodnotenych monitorom by sa mal rovna potu epizod identifikovanych Holterom. Vea krat tomu tak nie je. Preo ? cc) Pokia delime detegovane epizody AF u jednotlivych pacientov na TP, FP, FN, TN, ich suet by sa mal rovna celkovemu potu detegovanych epizod. Vea krat tomu tak nie je. Preo? Toto, pravdepodobne nespravne, zaradenie epizod ovplyvni aj vysledky spracovania uvedene v asti 6. Ad (d): - Preo su v tab. 12 hodnoty amplitud R vlny po implantacii u niektorych pacientov ine, ako uvadza tabuka 6 (pacienti 2, 8, 10). Ad (e): - Preo v tab. 13 u niekokych pacientov suet asov nie je 1440 min (t.j. 24 hodin) ? - Prosim o komentar k faktu, e hodnoty pre skupiny pacientov 8-14, resp. 26-32, 13-14 resp. 43-44 a 17-20 resp. 47-50 sa presne opakuju. Celkove spracovanie tejto asti a navrh tu uvedenych kriterii pre hodnotenie dat nedava odpove na otazku, preo boli niektore kriteria zvolene tak ako je to uvedene a nie je jasne, i je to vysledok prace dizertanta alebo len poiadavka uvedenych tudii. Podrobnejia analyza uvadzanych dat a vyie uvedene nejasnosti v tabukach svedia o tom, e bu popis tabuliek celkom nezodpoveda udajom v tabuke alebo e udaje boli zanesene s chybami. V iestej asti dizertant uviedol tabuku symbolov pouitych v tejto asti, strune opisal pouite metody vyhodnotenia dat a nasledne uskutonil vlastne vyhodnotenie. V rámci štúdie XPECT autor (f) na porovnanie amplitúd vĺn P a R pred a po implantácii použil párový t-test, (g) zmenu rozptylu hodnôt pred a po implantácii testoval pomocou Snedecorovho F-rozdelenia. (h) Pre zhodnotenie počtu pacientov, u ktorých sa amplitúdy zvýšili, znížili alebo nezmenili použil jednoduché prahové kritériá: rozdiel 0,01 mV pre P vlnu a 0,1 mV pre R vlnu. (i) Na vyjadrenie „presnosti detekcie“ AF autor použil percentuálne vyjadrenie počtu pacientov, u ktorých bol čas zachytených epizód pomocou Holtera a monitora približne rovnaký (podľa kritérií uvedených v časti 5, v tomto texte komentovaných pod bodom Ad(b)). Ďalej autor deklaruje (j) stanovenie konfidenčných intervalov pre časy epizód arytmií pre skupiny pacientov a časom arytmií nad 1% a do 1% záznamového času (tabuľky 17 a 18). (k) Na vyjadrenie kvality detekcie AF autor vyčíslil senzitivitu, pozitívnu prediktívnu hodnotu a špecificitu stanovenú pre epizódy dlhšie ako 2 minúty a pre všetky epizódy na základe tabuliek 10 a 11 , ich zhrnutie je v tab.19 a 20. V rámci štúdie VISIT dizertant (l) na vyjadrenie zmeny variability amplitúdy R vlny v čase použil dvojvýberový F-test rozptylov z meraní po 6 a 12 mesiacoch, (m) na porovnanie amplitúd použil párové t-testy, pričom testoval namerané dvojice amplitúd pred implantáciou, po nej a po 1, 6,9, 12 mesiacoch. (n) Na vyhodnotenie interpretovateľnosti R-vĺn bolo použité kritérium percentuálneho zastúpenia signálu, ktorý nebol označený ako „oversensing “alebo „undersensing“ a nakoniec (o) boli sumarizované percentuálne hodnoty interpretovateľného času záznamu - TDI, doby arytmií detegovaných algoritmom Sn a PPV. K časti 6 mám nasledovné komentáre a otázky: - Uvedenie tabuľky skratiek v tejto časti nie je vhodné, tabuľka pokrýva len kapitolu 6, niektoré skratky majú viac významov (Sn, DSP), alebo sú uvedené dvakrát (NPV, PPV). - Testovacia štatistika pre t-test má nepresne uvedený vzorec (n-1 namiesto n), nie sú objasnené významy premenných. - Snedeckovo F-rozdelenie - má byť Snedeckorovo - Použitie názvov „dvojvýberový párový t-test“ (tab. v kap. 6.2.1.a ďalej) nie je správne, buď ide o dvojvýberový test (výbery sú nezávislé) alebo párový test (testujú sa páry závislých hodnôt). - Názov hodnoty „ROZDÍL“ vo viacerých tabuľkách testov je zavádzajúci, ide zrejme o počet stupňov voľnosti (DF = dgerees of freedom) testovacej štatistiky. - Miesto indexov (1), (2) pri t krit a P v tabuľkách testov by bolo vhodnejšie uvádzať konkrétne hladiny významnosti. - Nadpis 6.2.2.1 má nejasný zmysel. Ad (f): - Dizertant nijako nekomentoval splnenie normality rozdelenia nameraných hodnôt amplitúd, mám pochybnosti o jeho platnosti a teda aj možnosti použitia t-testu (v opačnom prípade by bolo treba použiť napr. neparametrický Wilcoxonov test). - Dizertant ani v tejto časti nekomentoval použitú „rozlišovaciu schopnosť“ meraní amplitúd signálov (na 1 platnú číslicu, už uvedené v Ad(a) ) a jej vplyv na počítané štatistiky. Aj veľké počty cifier v tabuľkách z tohto dôvodu metodicky nepovažujem za správne. Ad (g): - v tab. na str. 109 hore by bolo vhodné dodržať podmienku pre pomery rozptylov (str.107 hore), čím testovacia štatistika nadobudne hodnoty >1. Ad (h): - Stanovenie kritérií pre porovnávanie amplitúd P a R nie je zdôvodnené, bolo zadané na úrovni použitého kvantovania (0.01, resp. 0,1 mV), nie je jasné či bola napr. zohľadnená variabilita meraných hodnôt. Čo bolo dôvodom pre tento postup? Ad (i): - Vyhodnotenie presnosti detekcie AF (tab. 16) bolo urobené na základe kritérií komentovaných už v Ad(b) - 2.a. 3.odrážke. Kritériá nepovažujem za vhodné a dostatočné pre vedeckú štúdiu aj keď môžu byť postačujúce pre firemné účely. Vzhľadom na použité kritériá tiež môže byť diskutabilné používanie pojmu “presnosť detekcie”. Ad (j): - Tabuľky 17 a 18 neobsahujú deklarované konfidenčné intervaly na požadovanej hladine významnosti. Jednoduchá kontrola ukazuje, že hranice boli určené ako ±25% od času určeného pomocou Holtera. Z realizovaných meraní (1x pre každého pacienta) ani konfidenčné intervaly nebolo možné pre jednotlivých pacientov stanoviť. Ad (k): - Určenie senzitivity, pozitívnej prediktívnej hodnoty a špecificity je zaťažené hodnotami v tabuľkách 10 a 11, o správnosti ktorých som vyjadril pochybnosť v časti Ad(c) – 2.odrážka. Ad (l): - Neboli kontrolované všetky podmienky použitia t-testu. - Niektoré hodnoty v tab. 22 nezodpovedajú tab. na str.108. Prečo? - Za vhodnejšie než deklarovať približné dovolené hodnoty testovacej štatistiky |t|
Posudek pouze v písemné podobě, založen ve spise doktoranda na vědeckém oddělení FEKT VUTv. Brně
eVSKP id 24817