Metody in silico predikce nežádoucích účinků léčiv

Abstract

Vývoj a výzkum léčiv je oblastí současné vědy, jejíž nedílnou součástí je i využití výpočetních metod. Z důvodu nákladnosti a časové náročnosti laboratorních přístupů, metody in silico sehrávají svou významnou roli. I přes rychlý vývoj výpočetních technik využívaných při vývoji léků, však není drtivá většina zkoumaných molekul v procesu vývoje úspěšná a do schvalovací fáze nepostoupí. Nejen proto se nejmodernější strategie návrhu potenciálních nových léčiv zaměřují na opětovné zkoumání již schválených léků a berou do úvahy i analýzu podobností. Tato práce popisuje vývoj a aplikaci souboru několika workflow, jež byl vytvořen v rámci analytické platformy KNIME a jež implementuje metody strojového učení za účelem predikce nežádoucích účinků léčiv. Součástí prezentovaných workflow je získání dat, jejich předzpracování, výpočet metrik podobností a provedení explorační analýzy. Následně je využito klasifikačních modelů k predikci specifických nežádoucích účinků léčiv. Tato predikce vychází z principů technik založených na podobnosti. K natrénování modelů rozhodovacích stromů pro predikci potenciální asociace nežádoucích účinků s léčivy byly využity strukturní a jiné podobnosti schválených molekul léčiv. Hlavní přínos práce spočívá především v přenositelnosti použitých metod. Soubor workflow je určen k využití jako vhodný nástroj k řešení výzkumných otázek ohledně podobnosti léčiv a jelikož analytická platforma KNIME poskytuje uživatelsky přívětivé grafické rozhraní, není nutné, aby měli uživatelé pokročilé zkušenosti v oblasti strojového učení nebo programování, aby mohli soubor navržených workflow v rámci této platformy pro své analýzy využít.

Drug discovery is a field of contemporary science, which has encompassed the use of various computational methods. Wet lab approaches are costly and time-consuming and hence, in silico methods play an important role. Notwithstanding the progress of computational techniques applied in drug discovery in the last few decades, the great majority of the investigational compounds still do not succeed in reaching the final approval stage. Not only for this reason state-of-the-art drug design strategies focus on reinvestigating already approved drugs and drug similarity analyzes are crucial to consider. This work presents the development and application of a set of workflows created within the KNIME Analytics Platform which implements an approach using machine-learning methods for drug side effect prediction. The presented set of workflows deals with data retrieval, pre-processing, similarity metrics computation and data exploratory analysis. Consequently, classification models are applied to predict specific side effects of drugs. The prediction is based on similarity-based techniques. Structural and other similarities of approved drug molecules were used to train the decision tree models for the prediction of potential drug-side effect associations. The main advantage of the work is the re-usability of the applied techniques. Our set of workflows provides an environment allowing for new research questions in terms of drug similarity to be addressed. Moreover, as the workflows created within KNIME Analytics Platform provide a user-friendly graphical interface, users do not require any advanced experience in machine learning or programming to perform their studies using the designed workflows.