Syntéza a charakterizace multifunkcionalizovaných biodegradabilních kopolymerů
Loading...
Date
Authors
ORCID
Advisor
Referee
Mark
P
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Vysoké učení technické v Brně. Fakulta chemická
Abstract
Předložená disertační práce shrnuje současné poznatky v oblasti termosenzitivních biodegradabilních kopolymerů, které ve formě vodného solu gelují při teplotě lidského těla. Tyto polymerní materiály jsou použitelné v medicíně pro injekční aplikace jako nosiče léčiv či resorbovatelné implantáty pro regeneraci tkání. V experimentální práci byly pomocí vakuové linky syntetizovány termosenzitivní amfifilní triblokové kopolymery na bázi biodegradabilního hydrofobního polylaktidu a polyglykolidu a biokompatibilního hydrofilního polyethylenglykolu (PLGA–PEG–PLGA). Připravený PLGA–PEG–PLGA kopolymer se dvěma fázovými přechody sol-gel a gel-suspenze byl následně modifikován anhydridem kyseliny itakonové. Výsledný funkcionalizovaný ITA/PLGA–PEG–PLGA/ITA kopolymer obsahuje na koncích řetězců reaktivní dvojné vazby vhodné k další polymeraci či síťování a karboxylové skupiny pro případné modifikace biologicky aktivními látkami. Fyzikální i chemické síťování bylo dále sledováno jak z hlediska poměrů hydrofilního a hydrofobního řetězce, tak i z hlediska množství navázané kyseliny itakonové. Vodné roztoky syntetizovaného ITA/PLGA–PEG–PLGA/ITA kopolymeru gelují v rozmezí teplot 33 - 43 °C. Kritická gelační koncentrace byla 6 % a kritická gelační teplota 34 °C pro kopolymer s poměrem PLGA/PEG = 2,5. Čím je kopolymer více hydrofobní, tím geluje dříve a je více hydrolyticky stabilní. Tuhost gelu stoupá se zvyšujícím se poměrem PLGA/PEG a je závislá na typu rozpouštědla použitého při přečišťování kopolymeru. Připravené ITA/PLGA–PEG–PLGA/ITA makomonomerů byly síťovány pomocí modrého světla bez dalšího síťovadla. Hydrolytická stabilita vzorků modifikovaných pomocí ITA se výrazně zlepšila a zvýšila v přímé úměře jak s rostoucí dobou síťování, tak s množstvím dvojných vazeb na koncích řetězců. Vzorek s 63 mol% ITA síťovaný 40 minut ve vodě zcela zdegradoval po 32 dnech. Protonovou NMR relaxometrií bylo zjištěno, že když vzorek ve vodě nabotnal (po cca 12 hodinách), množství nevázané vody se začalo snižovat a postupně difundovat do kavit na povrchu vzorku a pomalu se měnit na slabě a pevně vázanou vodu na polymerní řetězce. Nicméně, termální stabilita chemicky síťovaných vzorků vzrůstala pouze do 20 minut síťování. Pomocí ATR-FTIR bylo prokázáno, že se přibližně 57 % dvojných vazeb kyseliny itakonové (při vlnové délce 1640 cm-1) přeměnilo na nové jednoduché RR'C-CHR'' vazby při vlnové délce 795 cm-1. Delší čas síťování (nad 30 minut) vedl ke změnám v chemické struktuře pomocí beta-štěpení řetězců a částečné rekombinaci dvojných vazeb. Díky vzniku nových dvojných vazeb v jiných částech řetězce se snížila termální stabilita z 242 °C na 237° C a teplota skelného přechodu z -2,2 na -5.8 °C. Předložená práce popisuje, jak složení polymeru, modifikace funkčními skupinami a fyzikální podmínky ovlivňují fyzikální a chemické síťování připravených amfifilních kopolymerů. Kontrola hydrolytické a termální stability hydrogelů je zapotřebí zejména při uvolňování léčiv a regeneraci tkání.
This dissertation summarizes the current state-of-the-art in the field of biodegradable thermosensitive copolymers, which in the form of aqueous sol at room temperature change to gel at body temperature. These polymer materials are useful in medicine for injection application as drug carriers or resorbable implants for tissue regeneration. In experimental work, thermosensitive amphiphilic triblock copolymers based on hydrophobic biodegradable polylactide and polyglycolide and biocompatible hydrophilic polyethylene glycol (PLGA–PEG–PLGA) were synthesized using vacuum line apparatus. Prepared PLGA–PEG–PLGA copolymer with two phase transitions from sol-gel and gel-suspension was subsequently modified with itaconic anhydride. The resulting functionalized ITA/PLGA–PEG–PLGA/ITA copolymer contains at both ends of chains reactive double bonds suitable for further polymerization or crosslinking and functional carboxyl group for possible modification by biological active substances. Physical and chemical crosslinking were also investigated in terms of the ratio of hydrophilic and hydrophobic chains and with a view of the amount of bounded itaconic acid. Prepared aqueous solutions of synthesized ITA/PLGA–PEG–PLGA/ITA copolymer change to a gel at the temperature between 33 and 43 °C. The evaluated critical gel concentration and the critical gel temperature was 6 % w/v and 34 °C, respectively, for the copolymer with PLGA/PEG ratio equal to 2.5. When the copolymer was more hydrophobic, then start of gelation became earlier and gel was more hydrolytically stable. Gel stiffness increased with increasing PLGA/PEG ratio and it depends on methods and type of solvent used during purification of copolymer. Prepared ITA/PLGA–PEG–PLGA/ITA copolymers were crosslinked using blue light without further crosslinker. Hydrolytical stability of ITA modified samples was significantly improved and increased in direct proportion with the both increasing time of crosslinking and the amount of double bonds attached to polymer chains. Sample having 63 % of ITA crosslinked for 40 mins fully degraded in water after 32 days. By proton NMR relaxometry it was found that while the sample has been swelled in water (after 12 hours) the amount of unbonded water reduces and gradually diffuses into cavities on the surface of sample and slowly changed to both weakly bonded water and strongly bonded water to polymer chains. Weakly bonded water began release from sample and changed back to the free water, when sample start to degrade and nodes and gel network begin to break. However, the thermal stability of chemically crosslinked samples increased only up to 20 minutes of crosslinking time where approximately 57 % of double bonds of itaconic acid (at 1640 cm-1) were transformed to the new single RR'C–CHR'' bonds at 795 cm-1ones by making crosslinks proved by ATR-FTIR. Longer crosslinking time (above 30 minutes) led to changes in chemical structure by beta-scission of chain and partially by recombination of double bonds. Rediscovery of new double bonds in different place of the chain reduced both the thermal stability and glass transition temperature from 242 °C to 237 °C and from -2.2 to -5.8 °C, respectively. The proposed thesis shows how the polymer composition, modification by functional groups and physical conditions affect either the physical or the chemical crosslinking of prepared amphiphilic copolymers.
This dissertation summarizes the current state-of-the-art in the field of biodegradable thermosensitive copolymers, which in the form of aqueous sol at room temperature change to gel at body temperature. These polymer materials are useful in medicine for injection application as drug carriers or resorbable implants for tissue regeneration. In experimental work, thermosensitive amphiphilic triblock copolymers based on hydrophobic biodegradable polylactide and polyglycolide and biocompatible hydrophilic polyethylene glycol (PLGA–PEG–PLGA) were synthesized using vacuum line apparatus. Prepared PLGA–PEG–PLGA copolymer with two phase transitions from sol-gel and gel-suspension was subsequently modified with itaconic anhydride. The resulting functionalized ITA/PLGA–PEG–PLGA/ITA copolymer contains at both ends of chains reactive double bonds suitable for further polymerization or crosslinking and functional carboxyl group for possible modification by biological active substances. Physical and chemical crosslinking were also investigated in terms of the ratio of hydrophilic and hydrophobic chains and with a view of the amount of bounded itaconic acid. Prepared aqueous solutions of synthesized ITA/PLGA–PEG–PLGA/ITA copolymer change to a gel at the temperature between 33 and 43 °C. The evaluated critical gel concentration and the critical gel temperature was 6 % w/v and 34 °C, respectively, for the copolymer with PLGA/PEG ratio equal to 2.5. When the copolymer was more hydrophobic, then start of gelation became earlier and gel was more hydrolytically stable. Gel stiffness increased with increasing PLGA/PEG ratio and it depends on methods and type of solvent used during purification of copolymer. Prepared ITA/PLGA–PEG–PLGA/ITA copolymers were crosslinked using blue light without further crosslinker. Hydrolytical stability of ITA modified samples was significantly improved and increased in direct proportion with the both increasing time of crosslinking and the amount of double bonds attached to polymer chains. Sample having 63 % of ITA crosslinked for 40 mins fully degraded in water after 32 days. By proton NMR relaxometry it was found that while the sample has been swelled in water (after 12 hours) the amount of unbonded water reduces and gradually diffuses into cavities on the surface of sample and slowly changed to both weakly bonded water and strongly bonded water to polymer chains. Weakly bonded water began release from sample and changed back to the free water, when sample start to degrade and nodes and gel network begin to break. However, the thermal stability of chemically crosslinked samples increased only up to 20 minutes of crosslinking time where approximately 57 % of double bonds of itaconic acid (at 1640 cm-1) were transformed to the new single RR'C–CHR'' bonds at 795 cm-1ones by making crosslinks proved by ATR-FTIR. Longer crosslinking time (above 30 minutes) led to changes in chemical structure by beta-scission of chain and partially by recombination of double bonds. Rediscovery of new double bonds in different place of the chain reduced both the thermal stability and glass transition temperature from 242 °C to 237 °C and from -2.2 to -5.8 °C, respectively. The proposed thesis shows how the polymer composition, modification by functional groups and physical conditions affect either the physical or the chemical crosslinking of prepared amphiphilic copolymers.
Description
Citation
MICHLOVSKÁ, L. Syntéza a charakterizace multifunkcionalizovaných biodegradabilních kopolymerů [online]. Brno: Vysoké učení technické v Brně. Fakulta chemická. 2014.
Document type
Document version
Date of access to the full text
Language of document
en
Study field
Chemie makromolekulárních materiálů
Comittee
doc. RNDr.Jaroslav Petrůj, CSc., oponent (předseda)
prof. RNDr. Jaroslav Cihlář, CSc. (člen)
Ing. Jan Kratochvíla, CSc. (člen)
prof. Ing. Rudolf Hela, CSc. (člen)
doc. Ing. Marián Lehocký, Ph.D., oponent (člen)
prof. RNDr. Josef Jančář, CSc. (člen)
Date of acceptance
2014-06-26
Defence
Předseda komise představil doktorandku a předal jí slovo. Ing. Miclovská má řadu publikací, některé z nich v impaktovaných časopisech. V rámci studia se zúčastnila zahraničního pobytu v rámci programu Erasmus v Polsku.
Result of defence
práce byla úspěšně obhájena
Document licence
Standardní licenční smlouva - přístup k plnému textu bez omezení